Lanzado en 2013 como proyecto piloto, SpainUDP fue presentado oficialmente en 2014 durante la primera conferencia de la Red Internacional de Casos de Enfermedades Raras Sin Diagnóstico (UDNI), celebrada en Roma. Un año después, en 2015, tras completar con éxito su fase piloto, el IIER consolidó el programa mediante un convenio de colaboración con el Hospital Universitario Puerta de Hierro de Majadahonda (Madrid) para llevar a cabo un estudio clínico detallado de los pacientes admitidos en el programa que así lo requiriesen. Posteriormente, otros hospitales del Sistema Nacional de Salud comenzaron a colaborar con el IIER, incorporando casos especialmente complejos desde el punto de vista diagnóstico al programa SpainUDP. La importancia del programa también fue reconocida a nivel autonómico, siendo incluido dentro del Plan de Mejora de la Atención Sanitaria a Personas con Enfermedades Poco Frecuentes de la Comunidad de Madrid (2016-2020).
SpainUDP también ha participado en proyectos europeos clave en este ámbito, como RD-Connect (2012-2018), financiado por el 7º Programa Marco de la Unión Europea, y Solve-RD (2018-2024), desarrollado en el marco del programa Horizonte 2020 (H2020). Estas iniciativas reforzaron su papel dentro de la red internacional de colaboración científica para el avance en el diagnóstico de enfermedades raras, especialmente aquellas de difícil identificación.